Terapie genetyczne – nowa nadzieja w walce z nieuleczalnymi chorobami mózgu

135

Nowa nadzieja

Istnieje wiele chorób mózgu, przy diagnozie których lekarz musiał do tej pory mówić pacjentom, że nie ma dla nich leku. To się obecnie na szczęście zmienia. Do gry zaczynają wchodzić leki z zakresu terapii genowej znane jako antysensowne oligonukleotydy (ASO). Są to krótkie ciągi DNA lub RNA, które mają przylegać do określonych sekwencji RNA utworzonych przez wadliwe geny.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pierwsze ASO na chorobę neurologiczną w 2016 roku i od tego czasu nastąpiła istna eksplozja aktywności w tej dziedzinie: od zaledwie kilku badań klinicznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich dwóch dekad, do kilkunastu prowadzonych obecnie w zakresie różnych chorób neurodegeneracyjnych – a kilka z nich osiągnęło ostateczny etap.

Don Cleveland, neurobiolog z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) i jeden z pierwszych naukowców badających zastosowanie ASO w chorobach neurologicznych, uważa to dopiero za początek.

Nadzieję zyskują pacjenci chorzy na chorobę Huntingtona (HD), która jest chorobą dziedziczną, powodującą powszechne pogorszenie stanu mózgu i zaburzającą myślenie, zachowanie, emocje i ruch. Choroba zwykle zaczyna się w wieku średnim, z subtelnymi zmianami, takimi jak wahania nastroju i trudności w utrzymaniu koncentracji. W miarę postępu u ludzi rozwija się demencja i niezdolność do mówienia lub poruszania się.

Geny są związane z chorobami takimi jak choroba neuronu ruchowego (stwardnienie zanikowe boczne lub ALS), choroba Alzheimera i Parkinsona.

Obawy badaczy przy wprowadzaniu tego typu leków budzą jednak dwie sprawy:

  • ich skuteczność w wielu stanach jest nieznana,
  • sposób ich dostarczania jest wysoce inwazyjny, bo polega na wstrzyknięciu leku do kręgosłupa.

Nusinersen

Nusinersen zaczęto badać klinicznie w 2011 r. Wyniki były tak obiecujące, że badanie III fazy u niemowląt z SMA (zanik mięśni kręgosłupa) zostało zakończone wcześnie: pacjenci, którzy otrzymali lek, byli znacznie bardziej skłonni do osiągnięcia prawidłowego rozwoju motorycznego i przeżywali więcej lat niż ci, którzy otrzymali placebo. Jak dotąd ponad 10 000 osób na całym świecie otrzymało. nusinersen. Lek drastycznie zmienił przebieg choroby: niemowlęta z SMA, które otrzymają go wkrótce po urodzeniu, nie umierają już w pierwszych latach życia. W dzisiejszych czasach „rozmowy z rodzinami nie kończą się tylko stwierdzeniem: „Zrobimy wszystko, co w naszej mocy, ale twoje dziecko umrze” – mówi Russell Butterfield, neurolog dziecięcy z University of Utah w Salt Lake City. „Zamiast tego rozmowa zamienia się w: „Mamy ten nowy lek, jest absolutnie niesamowity. Musimy to jak najszybciej załatwić”.

Evie Lewis, która ma teraz cztery lata, otrzymała swoją pierwszą dawkę leku, gdy miała 12 dni. Teraz co kilka miesięcy otrzymuje kolejne dawki przez nakłucie lędźwiowe, a ostatnio otrzymała piętnasty zastrzyk. Chociaż nadal boryka się z pewnymi problemami, takimi jak konieczność jedzenia przez zgłębnik, jest w stanie chodzić, biegać i wspinać się – rzeczy, których chorzy na SMA nigdy nie byliby w stanie zrobić.

Kolejne leki

Po sukcesie nusinersenu naukowcy zaczęli zajmować się innymi chorobami związanymi z mutacjami genetycznymi, takimi jak choroba Huntingtona. Doprowadziło to do powstania leku tominersen.

Wyniki badania klinicznego fazy I / II, które zostały opublikowane w 2019 roku, wykazały, że tominersen obniża stężenie zmutowanej wersji huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym, nie powodując żadnych poważnych skutków ubocznych. Dało to nadzieję chorym na chorobę Huntingtona.

Sukces zwrócił uwagę badaczy neurodegeneracji, ponieważ sploty białek są kluczową cechą wielu takich zaburzeń. „Było to bardzo ekscytujące, ponieważ naprawdę otworzyło to drzwi do przeprowadzania badań antysensownych dla innych chorób neurodegeneracyjnych, w których rolę odgrywa gromadzenie się toksycznego zmutowanego białka” – mówi Sarah Tabrizi, neurolog z uniwersytetu College London, który prowadził I / II fazę procesu tominersenu.

Oczywiście tominersen nie jest jedynym preparatem badanym przez naukowców. Ostatnio na scenę wkroczył tofersen, ASO opracowany w celu leczenia dziedzicznej postaci ALS (stwardnienie zanikowe boczne). Tofersen jest obecnie testowany w badaniu III fazy.

Niedawno naukowcy rozpoczęli testowanie terapii opartych na ASO pod kątem bardziej powszechnych schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i Alzheimera. Zdecydowana większość przypadków nie jest związana z określoną mutacją genetyczną, a zaburzenia te są znacznie częstsze niż choroby dziedziczne. ASO dla choroby Alzheimera ma na celu obniżenie poziomu tau, białka, które gromadzi się w toksycznych splątkach w mózgu.

W przypadku choroby Parkinsona celem jest obniżenie poziomu białka α-synukleiny , które gromadzi się w patologiczne skupiska zwane ciałami Lewy’ego.

Zastępcze neurony

Badania na myszach sugerują, że ASO przyszłości mogą mieć jeszcze potężniejsze zastosowania w mózgu: zastępowanie utraconych neuronów.

W roku 2020 Xiang-Dong Fu, biolog komórkowy, i jego współpracownicy wykazali, że możliwe jest wykorzystanie ASO do przekształcenia nieneuronalnych komórek mózgowych zwanych astrocytami w neurony.

Zespół wstrzyknął ASO do regionu mózgu myszy, z którego w chorobie Parkinsona tracone są neurony. Tam lek aktywował sieć genów, która sprawia, że astrocyty stają się neuronami. W mysich modelach choroby Parkinsona zespół Fu odkrył, że zwierzęta, które otrzymały leczenie, wykazały poprawę niektórych zachowań.

Te ASO konwertujące astrocyty są nadal na wczesnym etapie. Fu ostrzega, że zanim ta technika zostanie przeniesiona do kliniki, należy ją przetestować na naczelnych innych niż ludzie, ponieważ ich mózgi bardziej pasują do naszego niż mózg myszy.

Źródło: Czasopismo „Nature” 592, 180-183 (2021)

Zdjęcie: Liz Masoner z Pixabay